今年のノーベル物理学賞と化学賞は、遂に人工知能関連の業績が対象になりました。今月の関連学術ニュースは、「歩行における左右の足の交互運動は厳密には制御されていない」という驚きのニュースと、下畑先生の最新医学情報からです。
１．２０２４年１０月の活動状況
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【イベント広場が全天候型舗装】 2024/10/1 奇麗になったイベント広場 早速歩きました 枯れ葉🍂 黄花コスモス いい季節 #船橋ウォーキングソサイエティ #美姿勢ウォーキング #県立行田公園 #笑顔全開 #動画撮影 #呼吸筋活性化ウォーキング #健康効果アップウォーキング
・田村 芙美子さんの投稿
北鎌倉テラススタジオ ㊗15年 今日はまた夏の暑さが戻ってきましたが テラスは風が心地よく みんなで床にごろんと転がってコアトレ等々楽しみました。鳩の鳴き声に梟みたいね、とワイワイガヤガヤ。 町内の皆さんのジモト話が楽しいです。当初からの仲間がいなくなりちょっと寂しさを感じる今日この頃。 杉浦コーチは15年変わらぬおやじギャグです。
・佐藤 恵さんの投稿
10/2.3の2日間、一関市、奥州市、平泉町、金ヶ崎町の保健師さんを対象にした講義&実技を担当させていただきました！ 健康づくりのプロが対象ですから、プレッシャーもありましたが、顔見知りの保健師さんが多く、とても和やかに展開できたのがありがたかったです。 日々の保健指導に繋がれば嬉しく思います😌
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
「大穴総合スポーツクラブ健康教室」 〜ポールウォーキング講習会〜 2024/10/3 普段から良く運動されている方々からお呼ばれして行ってきました。 「ポールは年をとってから使うだけ じゃ無かった。ただ歩くのと全然違う〜」 「ポールって凄いんですね」 「大穴近隣公園」はスロープも有り 変化に富んだメニューで歩きました。 運動し慣れている人もびっくりの 運動効果！ ポールに対する思い込みを払しょく！ 今後は積極的に取り組んで頂けそうです。 #船橋ウォーキングソサイエティ #ポールウォーキング #ノルディックウォーキング #ノルディックウォーク #大穴総合スポーツクラブ
・田村 芙美子さんの投稿
今朝は渋谷区の介護予防事業の一環 PW教室 秋の新学期開講でした。 夕べの豪雨で道路はまだ濡れて歩き難かったですが、こんな時2本のポールがあれば滑らず安心して歩けます。 新しいメンバーさんは体力測定の片足立ちで60秒を越しても微動だにせずストップと声をかけるまで悠々と続けるかたがあれば 3秒キープも難しい方まで。 体力の違う方々の一斉指導の良さは上手は下手の手本下手は上手の手本。
・長岡智津子さんの投稿
郡山でもポールウォーキング広まっています💕 地域の観光案内ににポールウォーキングで歩きます。 ナイスアイデア👍 私も11月11日、郡山を歩きます🚶
・Naomi Sakaiさんの投稿
みなとみらいわくわくPWの朝、急に風が吹いたと思ったら嵐のような横なぐりの雨にビックリ🫢 それでも大丈夫！絶対晴れる！と信じて雨が止んだ合間に出かける。 そして誰も休むことなく全員集合🤗初PW体験者も4名。 突然の雨の場合はビルに退避出来るところを選んで臨海パーク方面へ。 なーんと暑いくらいに晴れて☀️汗びっしょり！みんなで歩くと楽しい充実した時間。 次回は11月15日(金) 12月20日(金) #みなとみらい地区を歩こう #わくわくポールウォーキング #ステッキ工房
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より PW三昧の1日(歩きました)ww 午前は教育委員会主催/PW教室で臼田/五稜郭(龍岡城)〜蕃松院〜新海３社神社〜上宮寺〜五稜郭約4kmの田舎原風景散策。タワワに実る柿が旨そうでした。 午後は56回ぞっこんさく市(いち)開催中/駒場公園に戻り出展ブースでPW体験会へ❗️ブース内ではウォーキング用ポールの販売も。 早朝からの雨も止み昨年に増して入り客の多さに驚いた初日でした。 明日は当協会駒場例会9時〜10時半も開催です さく市は最終日で〜15:30までですのでお越しください〜^_^
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
一昨日 講習会を開催して下さった 「大穴総合スポーツクラブ」の役員さんから写真が送られてきました 歴史と経験が深い団体様から呼んで頂き大変光栄に思います 役員さんの謙虚さと誠実さ 見習いたいと思います 大穴総合スポーツクラブ健康教室の皆様は明るく元気！ 又 一緒に歩きたいです #大穴総合スポーツクラブ #船橋ウォーキングソサイエティ #ポールウォーキング #ノルディックウォーキング #ノルディックウォーク #大穴近隣公園
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より PW駒場例会〜ww イベントで賑やかの中60名越えの集まりでした。遠く諏訪市からPWを広げたく学びに参加頂けたご夫婦や、佐久大学生１年と４年生/15名も実習で駆け付けてくれました。 来週は女神湖PW散策です〜ww 午後はイベント〜ぞっこん！さく市〜ブースに戻ってPWの案内と体験会開催でした。 2日間ご来場の会員や皆さん〜お疲れ〜でした❗️
・水間 孝之さんの投稿
第４回ポールdeウォーク活動交流集会in会津若松！ 記念講演は杉浦さん‼️ 流石の楽しく、充実した納得の講演でした‼️ お疲れ様でした‼️
・佐藤 恵さんの投稿
今日は、福島県会津若松市へ！「ポールdeウォークの魅力を語る」で登壇させてもらいました！ さらには、久々のリアル杉浦さんの講義。おやじギャグを炸裂させながらも、健康づくりにとっても大切なことを心に刺さる言葉でシンプルに伝えているスゴさ！やっぱり痺れました！！ ポールウォーキング協会&シナノの水間さんとも久々にお会いし情報交換でき、有意義な時間を過ごすことができました！ さぁ明日は、鶴ヶ城をみんなで歩きます♪
・佐藤 恵さんの投稿
今日は、鶴ヶ城ポールdeウォーク！ 杉浦さんのウォームアップからスタート！会津の鈴木さんが説明しながら歩いてくれました！ポールとノルディックの両方を体験。 心地良い汗をかきながら、いろんな人とコミュニケーションも取れ、会津の歴史も学べた贅沢な1日となりました♪
・とちぎポールウォーキング会さんの投稿
ポールウォーキング体験・定例会参加者募集 毎月第2土曜日１０時集合みなスポーツ～田川散策 毎月第３日曜日１０時集合みなスポーツ～八幡山 毎月第４木曜日１０時集合ヤクルト御本丸カフェ～城址公園 《健康づくり仲間づくりe-Sports体験・アイスで語らい》
・新地 昌子さんの投稿
ここのところポールウォーキング三昧の週末を過ごしています。土曜日はぞっこん！さく市というイベントでポールウォーキング体験を担当していたところ、「最近学校で運動不足だからやってみたい！」という小学生が😄 ちょっとだけポイントを教えたら、歩く、歩く、早いし、しっかり地面を踏めてるし、上手い❗️待って〜〜💦 実は最近、小学生の歩き方が気になり始めていたところ。こんなに楽しく全身でポールを使ってもらえると、子どもとポールウォーキングで何かできないかなー、なんて想像がふくらみます。
・中村 理さんの投稿
ポールウォーク三昧の癒しのひと時❗️ ヴィラデストワイナリー/玉村さんちでティタイム〜ww ワインや雑貨の買い物も〜❗️
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
📢 2024年10月6日 【日式健走Basic Coach 培訓課程】圓滿結束！🎉 🇯🇵 日本健走杖協會NPWA唯一授權海外開課 🏆 🎉感謝大家的熱情參與， 也恭喜這次17位學員成功完成課程！🎓👏 這次培訓課程是NPWA唯一授權海外開設的健走課程，意義非凡！ 課程內容涵蓋了日式健走杖的基本技巧、姿勢調整、步伐訓練等多方面知識， 讓每一位學員不僅學會了健走杖運動的精髓， 也進一步提升了個人的健走技能。💪🚶♂️🚶♀️ 🌟 期待未來更多挑戰， 接下來，協會即將開啟的進階課程 AC教練培訓課程， 將為BC教練們提供更深入的專業訓練， 敬請期待，讓我們一起向更高的目標邁進！🚀💯 讓我們一起 #共同推廣這項健康有益的運動 💖
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
2024年【日式健走Basic Coach 培訓課程】
・田村 芙美子さんの投稿
一昨日は夏日だったのに風向きが変わり昨日から急に寒くなりました。風邪などひかないように。 今日の Dojoサークルは何故か朝から♫ハワイアン♬♪体幹チェック兼ねて腰をひねり片足交互のSTEP そして各関節を滑らかに yī èr sān sì & パタカラスクワット 衆院解散。石破・野田氏は1957年生まれ！ 私よりずっと若いんですね。私も相当の年寄りだと自覚www
・田村 芙美子さんの投稿
雨が上がり秋らしくなり、寒いくらい。が、あすはまた夏日に？今日の貯筋クラスは新しい方を迎え久々に倉庫に預けてある貯筋棒を取り出してきました。以前からのメンバーさんたちが、気持ちいい～気持ちいい～と大感動の声。初めて使ったかのような感激ぶりに笑ってしまいました。仲間の背中をコロコロ転がして芋虫のように一列になっていました(^O^)🐛 スマホ忘れその様子が撮れず残念でした。そして朝タンの話。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【あの手この手で】 2024/10/10 前方着地メソッドと 後方押し出し型メソッド 分れて肩甲骨を寄せる練習 それだけで 〇〇が減って 〇〇が増えた〜 あの手もこの手も 効いたみたいです (*^^*)
・佐藤 恵さんの投稿
今日は、一関地域保健推進委員研修会で、「貯筋運動」を指導してきました！ 美智子上皇后さまの大腿骨骨折の話をさせていただき、退院後に普段通りの生活に戻るためには、筋肉貯金が大切であることを伝えました。 美智子さまが早く良くなるよう祈りつつ、ケガや病気のリスクを下げ、早期復活を可能にする日々の筋トレの重要さが伝わったのなら幸いです。
・校條 諭さんの投稿
西武国分寺線は単線だって、はじめて知りました。 10月の気まポ（気ままにポール歩き）は快晴の小平市が舞台でした。 西武国分寺線の鷹の台駅に集合、小平市中央公園でウォーミングアップ、玉川上水沿いの木々の間を行きました。 途中、個人宅を開放している森田オープンガーデンに立ち寄り、休業中の「こもれびの足湯」を横目に見て、西武拝島線東大和市駅近くの東京都薬用植物園に到着、ゆったりくつろぎました。 メンバーのひとりは、来週末100km歩きのイベントに参加されるそうです。 今回欠席の一人は長崎でゴルフ、別の一人は孫の運動会。 今回のコースは、以前新里るりさんの会に参加してとても快適だったので、真似させてもらいました。 一部田村和史さん撮影の写真を拝借しています。
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 当協会のマスコット犬🐶〜 癒しのセラピー犬の藤井七葉(ナナハ/フミヤ)の活躍が新聞記事に掲載されました。 4〜5kmの散策にも文句❓も言わず、参加者を癒しながらの4足歩行です〜ww 明日の女神湖PW散策にも参加予定です。 いつもご苦労様です‼️
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【心はひとつ 地域で皆HAPPY♥】 2024/10/12 塚田地区スポーツ推進協議会 の依頼で 「#初めてのポールウォーキング」 指導を #県立行田公園 にて行ないました 今年で2回目です #塚田地区スポーツ推進協議会 #船橋ウォーキングソサイエティ 近隣の人達の健康を願う企画が 良い形で継続しています #姿勢を良くしたい #歩幅を大きくしたい #正しいウォーキング法を知りたい #ウエストを細くしたい #足首が痛いからポールが良さそう #歩行力を上げたい 参加動機は様々です。 其々の期待にポールウォーキングは 応えられそうです 参加者・主催者チーム・ 船橋ウォーキングソサイエティチー厶 健康を願う気持ちがひとつになり HAPPY♥な日になりました 感謝の一日です
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 秋🍂恒例の〜女神湖PW散策〜でした。 快晴で少し肌寒く紅葉はもう少しの湖畔でしたが、中央分水嶺の林道コースと湖畔周遊コースに別れてのポールウォークを楽しんだ皆さんでした。 今回も佐久市内だけでなく、遠くは関東勢(遠藤夫妻 瀧MCproと母上)や 周辺地域からの一般の参加者が来て頂いている事にPWの繋がりを感じています。 締めは〜きのこ鍋定食〜を囲んでのランチでした。 ・・とUPしている当方ですが私用で本日欠席でしたが、頼り甲斐ある協会コーチのみんなが楽しんで開催してくれました。 みんな〜お疲れ様でした。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【美・姿勢ウォーキング】 2024/9/15 秋はしっかり歩きだよ〜 上半身を起こして肘引きね スマートベルトを使って 身体へ意識付けも いい感じです #船橋ウォーキングソサイエティ #美姿勢ウォーキング #県立行田公園 #パワーウォーキング #日本ウォーキング協会 #健康ウォーキング指導士 #JWA公認指導員
・田村 芙美子さんの投稿
今日は十三夜 午前の広町里山グループは久々に 谷戸を囲む尾根道を草花を楽しみながら２時間近く歩きました。先回まで暑さを避け室内だったので 森の風を感じながら自然を満喫できました。ポールのお陰でどの道も皆さん安心して歩けました。
・スマイルチームさんの投稿
2024.10.13〜17 活動記録 ☺︎上鶴間公民館利用団体懇談会全体交流会 ☺︎上鶴間公民館利用団体懇談会役員会 ☺︎相模原スポーツフェスティバル(欠席) ☺︎上溝包括支援センター主催ポールウォーキング教室① ☺︎シニアサポート活動上半期利用者チェック ☺︎健康体操サークル ☺︎スマイルチーム上溝 ☺︎公民館利用抽選申し込み 4団体
・水間 孝之さんの投稿
マスターコーチ2日間セミナー10月18日、19日シナノ本社で開催しました。 5名の受講者、4名の講師陣、安藤名誉会長のご指摘をいただきながら良い緊張感の中明るい2日間でした‼️ 今回は名誉会長、講師陣とも異論無く全員合格です‼️ 受講者の熱意と努力の賜物です。マスターコーチプロ目指して2回のインターンセミナー精進お願いします‼️
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【上半身を働かせたら 歩きは変わる】 2024/10/19 土曜日コースもポイント練習 前方着地型も後方押し出し型も 無理のない上半身運動の コツは肩甲骨を寄せるよ♫ #船橋ウォーキングソサイエティ #ノルディックウォーキング #ノルディックウォーク #ポールウォーキング #JWA健康ウォーキング指導士 #全身の9割の筋肉を使う運動 #肩甲骨 #スポーツの秋 #海老川をポールで歩く
・Ruri Nissatoさんの投稿
また派遣のお仕事を頼まれて2か月間働くことになりました。 東京都のシニア雇用事業 今日は事前研修で新宿へ。 シニア雇用を取り巻く環境から 即戦力としてシニアがどう働くか。。。 あらためて学び、気が引き締まりました😊 心身共に健康であること 気力を充実させる 思考転換 positiveに！ そんな簡単な事から専門用語まで。汗 何人かのシニア男性の健康法が面白かったです😅 久しぶりの新宿駅西口 小田急デパート🏬の建てかえは知ってたけど、実際目にすると‼️ こんなに工事中なのぉ⁉️ 全く田舎モンの私ですw 研修のあとは 都庁の食堂で眺めを楽しみひと休み😊 2時すぎで食堂は終わっていて、持参したお弁当を食べてる人が多かったです。 モンベルを偵察して帰宅😆
・佐藤 恵さんの投稿
本日、弥栄市民センター主催、いやさか祭りステージにて、プチ健康体操教室を行ってきました！ 子どもからお年寄りまで、みんなで参加していただき、とっても楽しかったです♪ 青空の下での体操は、最高でした😊
・長谷川 弘道さんの投稿
イベントの秋🍂 昨日は、我が街長久手のジブリパークこと愛・地球博記念公園にて、鈴木智香子代表のohanaフィットネスさんのトレーナーの1人として、ある企業様の社内健康イベントに参加いたしまして、子供向けの運動プログラム（遊びットネス）および、ポールウォーキングを担当させていただきました❗️ こちらの会社では、これまでの社内研修会を打破すべく、社員家族にも参加できるような企画ということで、今回ohanaさんの企画が採用となりました。 社員の皆さんとそのご家族、総勢80名ほどに皆さんが、自律神経コンディショニングやピラティス、そして子供達は運動遊びプログラム『遊びットネス』、家族参加でのポールウォーキングに、それぞれ選択して参加いただきました😊 終了後、担当者の方から、大変有意義で楽しい企画でしたとの感想もいただきました❣️ 参加された皆さんに楽しんでいただけたことが何よりですね❗️ また、その午後は滋賀県に向かいまして、日本ウォーキング学会に参加してまいりました。 一番最後の写真は、琵琶湖でございます😲琵琶湖を近場で見たのは人生初かと思います❗️ 今回の学会参加は、慶應大学の山内賢教授のポスター発表の 1人として参加しました。 数名の先生方の講演も拝聴しましたが、「歩行寿命」という言葉を使われていらしゃったのが印象に残りました。 そして、今日日曜日は愛知県は津島市でウォーキングイベントに参加。 このイベントは毎年恒例のイベントで、今回で19回目。私も半分くらいは参加してますかね。。。 毎回、準備体操、整理体操を担当させていただいています。 今回は、ご高齢の方で膝腰の具合が悪く長距離歩くのは少し大変、という方を対象として、椅子体操を1時間ほど実施。 一人でも多くの市民の皆んに参加していただきたいという主催者のお気持ちがこうした形となりましたね❣️ 老若男女、600名の皆さん参加です‼️ ウォーキングから戻ってきますと、ボランティアの皆さんがカレーを作ってお迎えです❣️ 体を動かし、多くの皆さんと交流を楽しむ❗️ 運動、食事、社会交流が健康の3本柱といわれるようになっていますね。 この三要素が全て揃ったこの津島ウォークイベントは素敵ですね❣️ #ohanaフィットネス #遊びットネス #ポールウォーキング #健康経営 #日本ウォーキング学会 #慶應義塾大学体育研究所 #津島市
・柳澤 光宏さんの投稿
佐久平ハーフマラソン無事完走！今年はバスケ仲間と偶然一緒に走りました。記録も昨年から3分短縮(^^) 仲間の力は大きいなぁと実感。足が動かなくなっても、なんとかついて行こうと思えるし、なにより気持ちが切れそうで“歩きたい”と思っても、仲間がいれば頑張れてしまう！それを今回体感しました(^^)雑談しながら走るのも気分転換にいいしね！ 運営スタッフやボランティアの皆さん本当にありがとうございました！ さて明日の身体が心配だ(TT)
・森川 まことさんの投稿
あびこポールウォーキング倶楽部 あけぼの山公園。 コスモスを摘み、モルックで遊び、楽しく歩きました。
来月以降の開催
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
「11.11世界健走杖日」全國雙杖健走大會師
２．関連学術ニュース
今年度のノーベル物理学賞と化学賞は、人工知能AI関連の研究業績が受賞しましたが、同化学賞の対象となった研究については、２０２４年５月のニュース、２０２３年１０月のニュースで紹介しています。
２―１）歩行における左右の足の交互運動は厳密には制御されていない！～歩行障害の原因究明、新たなリハビリ手法・歩行支援装置への応用に期待～
＊＊大阪大学生命科学・医学系2024年9月20日、基礎工学研究科青井伸也教授他の研究成果に関するプレスリリースです＊＊
研究成果のポイント
・歩行における左右の足の交互運動は厳密には制御されていないことを発見
・複雑な身体運動のために、これまで肢間協調（左右の足を協調的に動かすこと）の制御の実態をつかむことができなかったが、位相縮約理論とベイズ推定の手法により可能に
・肢間協調を積極的に制御しないことは、エネルギーを効率化できるほか、ある程度のゆらぎを許容することでさまざまな状況に対応できる能力の向上にもつながるため、このような制御戦略をとっていると予想される
・加齢や脳疾患による歩行障害の原因究明や、新たなリハビリ手法・歩行支援装置への応用に期待
概要
我々は、左右の足を交互に前に出して歩きます。この左右交互の関係性が崩れてしまうと歩行機能の低下を招くため、左右の足はきっちりと交互に前に出すように比較的厳密に制御されていると予想されていましたが、歩行における複雑な身体運動のために、その実態は未解明でした。
大阪大学大学院基礎工学研究科の青井伸也教授、海洋研究開発機構の荒井貴光研究員、京都大学大学院情報学研究科の青柳富誌生教授らの研究グループは、左右の足を協調的に動かす肢間協調の制御様式を位相縮約理論に基づく位相振動子を用いてモデル化し、健常者の歩行中の計測データ（図１）を用いたベイズ推定により推定しました。その結果、これまでの予想に反して、左右の足の交互運動は、左右交互の関係から少しくらい外れても、元に戻そうとするような制御は働いておらず、この関係性は必ずしも厳密には制御されていないことを世界で初めて明らかにしました。
歩行中の左右の足の協調性は加齢や脳疾患によって減退してしまい、歩行機能の低下を招いてしまいます。本研究成果により明らかにした肢間協調の制御様式が加齢や脳疾患によってどのように変化するかを今後調べることで、歩行機能が低下する原因の究明や、新たなリハビリ手法・歩行支援装置の開発などにつながると期待されます。
本研究成果は、英国科学誌「Communications Biology」に、９月２０日（金）１８時（日本時間）に掲載されました。
図1. 歩行計測実験
研究の背景
我々は、左右の足を交互に前に出して歩きます。例え歩幅を大きくして、リズムを早めて速度を上げたとしても、さらには走ったとしても、左右交互の関係性は変わりません。むしろ歩行中にこの関係性が崩れてしまうと、上手く歩けなくなってしまいます。そのため、左右の足はきっちりと交互に前に出すように比較的厳密に制御されていると予想されていましたが、歩行における複雑な身体運動のために、その実態は未解明でした。
研究の内容
左右の足を協調的に動かすことは肢間協調と呼ばれています。研究グループは、この肢間協調の制御様式を位相縮約理論に基づく位相振動子を用いてモデル化し（図２）、トレッドミル上での歩行中に断続的に速度を変化させることで左右交互の運動を乱した時の健常者の計測データ（図１）を用いたベイズ推定により、肢間協調の制御様式を推定しました。その結果、これまでの予想に反して、左右交互の関係から少しくらい外れても、左右交互に戻そうとするような制御は働いておらず、ある程度外れてからようやく、それを戻そうとする制御が働くことがわかりました（図３）。すなわち、自動車のハンドルにおける遊びのように、全く制御の働かない区間が存在し、左右交互の関係性は必ずしも厳密には制御されていないことがわかりました。
図2. 位相振動子を用いた肢間協調制御のモデル化
図3. 肢間協調の制御様式（予想と推定結果）
実は、真っ直ぐ歩く場合には左右の足を交互に前に出すのですが、曲がり道などで左右非対称な運動を作り出す場合には、左右交互の関係性を故意に崩します。積極的に制御しないことは、無駄なエネルギーを使わずに済みますし、左右交互の関係性を常に保持するのではなく、ある程度のゆらぎを許容することは、さまざまな状況に対応できる能力の向上にもつながるため、このような制御戦略をとっていると予想されます。
本研究成果が社会に与える影響(本研究成果の意義)
歩行中の左右の足の協調性は加齢や脳疾患によって減退してしまい、歩行機能の低下を招いてしまいます。本研究成果により明らかにした肢間協調の制御様式が加齢や脳疾患によってどのように変化するかを調べることは、歩行機能が低下する原因の究明や、新たなリハビリ手法・歩行支援装置の開発などにつながると期待されます。
特記事項
本研究成果は、2024年９月２０日（金）１８時（日本時間）に英国科学誌「Communications Biology」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“Interlimb coordination is not strictly controlled during walking”
著者名：Takahiro Arai, Kaiichiro Ota, Tetsuro Funato, Kazuo Tsuchiya, Toshio Aoyagi, and Shinya Aoi
ＤＯＩ：10.1038/s42003-024-06843-w
用語説明
・位相縮約理論
周期的な閉軌道（リミットサイクル）を有する多次元からなる力学システムを、位相振動子を用いて近似的に記述する数学的手法。
・ベイズ推定
観測事象から、推定したい事柄を確率的な意味で推論すること。
・位相振動子
周期的な振る舞いを位相を用いて記述するもの。
・トレッドミル
モーターにより回転するベルトの上を歩行する装置のこと。ルームランナーやウォーキングマシンとも呼ばれる。
２－２）岐阜大学医学部下畑先生からの最新医学情報
積極的に情報発信されている下畑先生の最近のFB投稿からです。
２－２－１）パーキンソン病治療薬レボドパの吸収に影響を及ぼす要因と具体的な対策
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年９月２２日のFB投稿です＊＊
パーキンソン病治療の中心的な薬剤レボドパの吸収には個人差が大きく，さまざまな要因が関与することが知られています．私もレモン水は吸収に良いとか，高タンパク食は良くないとか患者さんにアドバイスしてきましたが，十分にメカニズムは理解していませんでした．今回，J Parkinsons Dis誌に分かりやすい総説がありましたので，ご紹介したいと思います．
【レボドパが小腸で吸収されるメカニズム】
複数のトランスポーターが関与し，腸管→細胞内→血中の順に取り込まれます（図１）．
① rBAT/b(0,+)AT（中性・塩基性アミノ酸トランスポーター）；レボドパを腸内から細胞内へ運ぶ．
② LAT2（大型アミノ酸トランスポーター）；細胞内から血液中にレボドパを運ぶ．
③ PepT1（ペプチドトランスポーター1）；ペプチドの輸送を担当し，レボドパ吸収にも関与する．
④ TAT1（芳香族アミノ酸トランスポーター1）；芳香族アミノ酸（トリプトファンやフェニルアラニン）とともにレボドパの輸送を助け，腸内でのレボドパの排出に寄与する．
これらのトランスポーターではレボドパとアミノ酸が競合することが多く，高タンパク質の食事をとると吸収が阻害される可能性があります．特にアルギニンやロイシンなどのアミノ酸は，レボドパと同じトランスポーターを利用します．このためアルギニンやロイシンが多く含まれる食品（ナッツ類，海産物，卵，乳製品など）は少なくともレボドパ服用時には控えることが重要です．
レボドパ内服のタイミングは日本の添付文書では「食直後」となっています．おそらく空腹時にレボドパを服用することで起きる胃腸障害や不快感を避けるためと考えられます．しかしレボドパの吸収効率の最大化を考えると「食事の1時間前または食後2時間後」に服用することがこの論文では推奨されています．しかしジスキネジアを認める症例では，吸収が促進されてレボドパの血中濃度が高くなればジスキネジアがより顕著になる可能性もあります．つまり患者さんの状態により，内服タイミングを決める必要があるのだと考えられます．
【その他の吸収への影響因子】
① 消化管の機能：便秘や胃運動障害などで消化管の運動が低下している場合，レボドパの吸収が低下することがあります．このため十分な水分摂取，食物繊維の摂取，そして定期的な運動が推奨されます．ビタミンCはレボドパの吸収を促進し，その効果を持続させる可能性があります．β2作動薬は消化管の蠕動運動を促進し吸収を促す可能性があります．
② 薬物の併用：ガバペンチンやプレガバリン，トリプタン，一部の抗うつ薬などがレボドパと同じトランスポーターを共有することがあり，吸収が阻害される可能性があります．また鉄剤やカルシウムなどのサプリメントもレボドパの吸収を妨げることがあります．逆にカフェインの適度の摂取はレボドパの効果発現までの時間を短縮し，運動機能を改善する可能性があります．
③ 熱ストレス：レボドパの吸収を妨げることが示されています．高温の環境下ではトランスポーターの発現が低下し，吸収効率が低下するそうです．長時間のサウナや熱い風呂，過度な日光浴などは避けたほうが良いです．
【まとめ】（図２）
◆レボドパ吸収に良い影響を与える要因:
カフェイン，大豆，食物繊維，ビタミンC，β2作動薬，炭酸水，レボドパの溶解液
◆レボドパ吸収に悪い影響を与える要因:
抗コリン薬，プレガバリン／ガバペンチン，バクロフェン，アルファメチルドパ，メルファラン，三環系抗うつ薬，高タンパク質の食事，高温環境
Pedrosa de Menezes AL, et al. Molecular Variability in Levodopa Absorption and Clinical Implications for the Management of Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2024 Aug 31.（doi.org/10.3233/JPD-240036）
２－２－２）機能性神経障害患者さんに「医原性の害」を与えないために ―ヒポクラテスの誓いの観点から―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年９月２８日のFB投稿です＊＊
古代ギリシャの医師ヒポクラテスが残した「ヒポクラテスの誓い」は，医師が患者を治療する際の倫理的なガイドラインとして今なお広く尊重されています．その中でも最も重要な教えの一つが「まず，害を与えない（Primum non nocere）」です．もちろん医師は患者さんに害を及ぼさないよう最善を尽くしています．しかし無意識のうちに「医原性の害（iatrogenic harm）」をもたらしていることがあります．その代表例が機能性神経障害（FND），歴史的にヒステリー，心因性疾患，解離性障害，転換性障害，身体表現性障害，心気症などと呼ばれてきた疾患への対応です．コロナ禍以降，複数の病院を受診したものの診断がつかず，回り回って来院したFND患者さんを少なからず診療しました．そのような患者さんは適切な対応がなされなかったため症状が悪化したり，精神的に傷ついたりしていました．このためFNDへの取り組みの必要性を感じ，先輩や仲間の先生方のお力をお借りして「機能性神経障害診療ハンドブック（https://amzn.to/4empy4i）」を作ったわけです．
今回，Brain誌に掲載された総説は，FNDにおける「医原性の害」に焦点を当て，その原因と対策を提案しております．とくに重要なのは２つの表です．
◆「医原性の害」の8つの原因（表１）
① 誤診による不必要な治療：他の神経疾患と誤診されることによって，FND患者さんが不必要な薬物治療や手術を受けるケースが頻繁にあります．
② 誤診による心理社会的な害：誤診により他の疾患からFNDに診断が変わり，患者さんは混乱したりアイデンティティの喪失感を抱き，精神的な苦痛を経験します．
③ 診断と治療の遅れ：FNDの診断が遅れ，適切な治療を受けられない期間が長引くと，症状の慢性化やQOLの低下が起きます（FNDも治療が遅れると回復困難になります）．
④ 医療現場での暴行や不適切な対応：緊急医療の現場では，FND患者に対する不適切な診察や対応（不要な痛み刺激や，意識障害を呈する臥位の患者の顔に手を落とすなど）が報告されています．
⑤ ラベリングによるスティグマ：FND患者は「仮病」とか「偽発作」として扱われることがあり，社会的なスティグマに苦しむことが多く，患者さんの自尊心を傷つけ，治療への意欲を削いでしまいます．
⑥ 機能性障害の概念の誤用と誤解：FNDが「精神的な問題」と誤解され，患者が正当な治療を受けられないことがあります．
⑦ 過小診断や過剰診断：FND患者が他の神経疾患も併発している場合，それが診断や治療の過程で見逃されることがあります．FND患者の新たな症状が出現した際に，十分な検査が行われないケースもあります．
⑧ その他の疾患との混同による誤診：精神疾患等を有する患者さんに対して，十分な評価を行わずにFNDと診断されることがある．
◆ 医原性の害を軽減するための5つの方法（表2）
① 誤診のリスクを減らすための診断基準の明確化：FNDは「除外診断」ではなく，診断基準，具体的には「陽性徴候」に基づいて正確に診断されるべきです．これにより，誤診のリスクが大幅に軽減されます．
② FNDを早期に診断リストに含める：診断の早期の段階からFNDを考慮することで，診断の遅れによる害を減らすことができます．
③ 教育・啓発を行う：医療従事者に対する教育を強化し，FNDに関する最新の知識を普及させることが重要です．患者さんのコミュニケーション不足やスティグマを防止します．
④ FNDに対する医療サービスの改善：FNDに対する治療の提供が，他の神経疾患と同等に行われるよう，リソースの充実や研究資金の増加が求められます．
⑤ 患者団体や専門家との連携強化：患者団体や専門家との協力を強化し，FNDに対する社会的認識を向上させる必要があります．
この論文は，医療現場においてFND患者のケアを改善し，被害を最小限に抑えるための重要な指針となるものだと思います．オープンアクセスですのでぜひご一読ください．
Mcloughlin C, Lee WH, Carson A, Stone J. Iatrogenic harm in functional neurological disorder. Brain. 2024 Sep 6:awae283.（doi.org/10.1093/brain/awae283）
２－２－３）新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（9月29日）：子供から健康な成人まである認知機能低下のリスク
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年９月２９日のFB投稿です＊＊
今回のキーワードは，long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する，神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い，long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する，COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである，スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす，long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる，健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない，入院を経験した患者では感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す，です．
現在のCOVID-19の問題は認知機能の低下であり，成人のみならず，小児にも生じているという心配な研究が報告されています．一方，なぜ感染後に血栓ができやすいのか，なぜCOVID-19では症状の性差があるのか，なぜCOVIDワクチンは防御効果が長持ちしないのか，といった疑問に答えが出つつあります．
FBで読みにくい方はブログ（https://tinyurl.com/26amba3m）をご覧ください．
◆long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する．
著名なEric Topol先生やAkiko Iwasaki先生らによるlong COVIDの現状を概説した総説．Long COVIDの世界的累積罹患者数は約4億人で，経済へのマイナス効果は年間約1兆ドル（世界経済の約1％に相当）と推定されている．日本経済に与える影響を見ると，総労働時間の損失が約1800万時間と推定され，GDPへの損失は約722億米ドルで，これは2024年の日本のGDPの1.6%に相当する．Long COVIDによる労働力の損失は，経済成長や産業に深刻な影響を及ぼしており，特に高齢化社会である日本においては，労働力不足がさらに顕著になることが懸念されている．long COVIDの問題は看過すべきでなく，世界的な研究と政策が必要である（Topol先生は「悲しいことに，私たちは深い否定論に陥り，コロナウイルスの脅威を乗り越えたかのような妄想を抱いています」とおっしゃっています）．
Al-Aly Z, et al. Long COVID science, research and policy. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2148-2164.（doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6）
◆神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い．
米国RECOVER研究．5367人の小児(6~11歳)および青年(12~17歳)のlong COVIDを検討した縦断的観察コホート研究．小児では記憶力や集中力の問題が最も顕著で，約62%に認められた．睡眠障害も64%で認めた．これらの神経認知症状は頭痛や身体の痛みにも関連していた．一方，青年期では，記憶力や集中力の障害は47%とやや少なく，しかし頭痛や疲労感を伴うことが特徴であった（頭痛は55%，日中の眠気や低エネルギー状態は約80%）．年齢層ごとに異なる症状パターンが存在するため，個別の対応を要する．
Gross RS, et al. Characterizing Long COVID in Children and Adolescents. JAMA. 2024 Aug 21:e2412747.（doi.org/10.1001/jama.2024.12747）
◆long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する．
米国イェール大学よりオンライン調査を使用したlong COVIDにおける「内部の震えと振動感（internal tremor and vibrations）」というあまり知られていない症状に関する横断的研究．手足や体全体で震えや振動を感じる．「筋肉が震えているような感覚がある」，「皮膚のすぐ下で神経が振動している」などと表現されるが，外見からは分からないため注目されてこなかった．成人423人の37%に認め，特に女性に多かった．この症状を認める人は，ユーロQOLで測定した健康状態がより悪く (40対50ポイント，P = 0.007)，肥満細胞障害(11%対2.6%, P = 0.008)や神経疾患(22%対8.3% , P = 0.004)の頻度が高かった．この症状を認める患者では，振戦，視覚的なフラッシュ，脱毛，手足のしびれ，胸の鋭い痛み，耳鳴などが多かった．自律神経の乱れや神経炎症，末梢神経障害が関与している可能性がある．この症状を理解し，適切に対応することが求められる．
Zhou T, et al. Am J Med. 2024 Jul 26:S0002-9343(24)00470-4.（doi.org/10.1016/j.amjmed.2024.07.008）
◆COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである．
米国エモリー大学からの研究．COVID-19 mRNAワクチンは重症化予防に有効であるが，接種後の抗体値が短期間で急速に減少するという問題があった．COVIDワクチンを接種した19名の成人を対象に，接種後2.5～33か月にわたって骨髄から採取したサンプルを分析した．対照であるインフルエンザや破傷風ワクチンでは骨髄に長寿命抗体産生細胞（long-lived plasma cell；LLPC）が定着し，その割合も高かったが，SARS-CoV-2に対する抗体産生細胞は短寿命抗体産生細胞に集中し，LLPCはほとんど認められなかった（図１；注）．これがCOVIDワクチンで抗体応答が短期間で減少する理由と考えられた．長寿命細胞が抗体を産生し，長期的な免疫応答を提供できる新たなワクチンの開発が求められる．
注；PopA，PopB，PopDは，骨髄内の異なる抗体産生細胞のサブセットを指す．
PopA (CD19+CD38hiCD138−)：新たに形成された抗体産生細胞の集団を指し，比較的短命で，骨髄内に移行したばかりの細胞
PopB (CD19+CD38hiCD138+)：中間的な成熟段階にある抗体産生細胞
PopD (CD19−CD38hiCD138+)：長寿命抗体産生細胞（LLPC），何年にもわたって抗体を産生し続けることができる成熟した抗体産生細胞の集団
Nguyen DC, et al. SARS-CoV-2-specific plasma cells are not durably established in the bone marrow long-lived compartment after mRNA vaccination. Nat Med. 2024 Sep 27.（doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y）
◆スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす．
COVID-19では血栓形成に伴う神経障害が生じる．米国UCSFなどの研究チームはスパイク蛋白がフィブリンと結合し，炎症性の血栓を形成することが明らかにした．この結合により分解が非常に困難になり，COVID-19患者で見られる分解されにくい血栓形成の原因となっていた．スパイク蛋白の存在下で，フィブリン線維が細くなった異常な血栓構造を認める（図2上）．またスパイク蛋白はフィブリンの重合を促進し，異常な血栓の形成が進む（図2下）．さらにフィブリンは肺における酸化ストレスとマクロファージの活性化，NK細胞の抑制を引き起こし，ウイルスの排除を妨げる．加えて脳の微小血管を損傷し，血液脳関門の破壊と神経障害の進行を促進する．フィブリンを標的とした治療法の開発が求められる．
Ryu JK, et al. Fibrin drives thromboinflammation and neuropathology in COVID-19. Nature. 2024 Sep;633(8031):905-913.（doi.org/10.1038/s41586-024-07873-4）
◆long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる．
トランス男性とは出生時に女性とされたが，その後，テストステロン療法を受け男性である人である．このため性ホルモンは著しく変化するが，免疫系にどのような影響が生じるか不明である．カロリンスカ研究所よりトランス男性23人の縦断的解析が報告された．この結果，テストステロンによりⅠ型インターフェロン（IFN-I）応答が減少し，腫瘍壊死因子（TNF）応答が強化されることが分かった．具体的にはプラズマサイトイド樹状細胞（外界のウイルス侵入を感知し，抗ウイルス因子発現を誘導する初期応答を行う細胞）や単球でのIFN-I応答が抑制され，NK細胞や単球でのTNF，IL-6，IL-15の産生が増加し，NF-κBシグナル伝達経路が活性化された．つまり免疫応答が性ホルモンによって動的に調節されることが示された．COVID-19における性差もこれにより説明できる可能性がある．
1）なぜ男性におけるCOVID-19感染は死亡率が高いか？
男性ではテストステロンによるIFN-I応答↓炎症性サイトカイン産生（TNFやIL-6）↑，つまりサイトカインストームが生じやすく，男性の死亡リスクが高まる
2）なぜ女性ではlong COVIDやワクチン副反応頻度が高いのか？
女性ではIFN-I応答が強くウイルスの制御に役立つものの，強い免疫応答が慢性的な炎症や持続的な免疫活性を引き起こしやすく，これがlong COVIDの原因となる可能性がある．同様にIFN-I応答が強いためワクチン接種による免疫系の活性化が高く，副反応も強い可能性がある．
Lakshmikanth T, et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature. 2024 Sep;633(8028):155-164.（doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z）
◆健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない．
倫理的に物議を醸したヒトチャレンジ試験（感染実感）について英国からの報告．34人の健康な若年成人ボランティアをSARS-CoV-2ウイルスに感染させ，その後1年間にわたり，記憶や認知機能の変化を詳細に追跡した（ワクチン接種なし）．図3は総合認知スコア（bcGCCS）の結果であるが，感染者群（緑色の線）は，灰色の線の非感染者群と比較し，認知機能が著しく低下していること示されている（全時点の平均差 = −0.8631，p = 0.009)（非感染者群はタスクを繰り返すことで学習効果があるためスコアがベースラインより上昇するが，感染者群では認めず，むしろベースラインからの低下が持続している．感染による認知機能の低下は少なくとも1年間は持続する．重要なことは，感染者の多くが自覚的には認知機能の低下を感じていないにもかかわらず，客観的な認知テストでは明らかな差が観察された点である．
Trender W, et al. Changes in memory and cognition during the SARS-CoV-2 human challenge study
eClinicalMedicine, 76, 102842, 2024（https://www.thelancet.com/…/PIIS2589-5370(24…/fulltext）
◆入院を経験した患者では，感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す．
英国の研究．COVID-19で入院を経験した患者351人を対象に，感染後1年間にわたり追跡調査を行った．脳損傷マーカーは健常者と比較して有意に高く，特に神経学的合併症を伴った患者では顕著だった．図４は，脳損傷を示す血清マーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）とグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の値が，COVID-19患者では大幅に上昇し，とくに神経学的合併症を伴った患者で著しいことを示している（微小管障害を示すタウも上昇）．感染後1年経過しても，これらのマーカーが高いことから，脳損傷が長期にわたり持続することが確認された（ワクチン接種率は19%）．
Wood GK, et al. Post-hospitalisation COVID-19 cognitive deficits at one year are global and associated with elevated brain injury markers and grey matter volume reduction. Nat Med. 2024 Sep 23.（doi.org/10.1038/s41591-024-03309-8）
２－２－４）NHK きょうの健康 「最新！認知症予防 14のポイント」
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月４日のFB投稿です＊＊
Lancet委員会による科学的根拠に基づいた，エビデンスのある認知予防14個＋αのポイント（https://tinyurl.com/24fktzmo）について解説しました．具体的には教育機会の不足・難聴・うつ病・頭部外傷・運動不足・喫煙・糖尿病・高血圧・肥満・過剰飲酒・社会的孤立・大気汚染，そして今回，新たに追加された高LDLコレステロール血症・視力障害です．これらを個人が改善したり，社会で対策できれば，認知症を最大で45％予防したり，発症を遅らせることが可能と考えられています．これに今後，追加されると思われる睡眠障害と食事についても解説しました．なるべく分かりやすくお伝えしたいと考え，NHKのご担当者と，原稿やボードを工夫しながら作りました．また内容は下記の番組ホームページでほとんどお読みいただけます．ぜひ認知症予防にお役立ていただきたいと思います．再放送は10月10日(木) 午後0:00〜午後0:15で，見逃し配信もNHK＋からご覧いただけます．
番組ホームページまとめ https://tinyurl.com/29h73kp3
下までスクロールして「続きを読む」をクリックしてください．
写真はアナウンサーの岩田まこ都さんと．
２－２－５）中等度～高度の頭部外傷後の認知症発症の予測に有用な血漿バイオマーカー ―発症メカニズムはアルツハイマー病と異なる―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月６日のFB投稿です＊＊
Lancet委員会が報告した認知症の修正可能な14の因子の中に「頭部外傷」が含まれています．今回，Brain誌にオーストラリアから，慢性外傷性脳損傷（TBI）における認知機能障害のメカニズムを明らかにする目的で，血漿バイオマーカーを検討した研究が報告されました．
対象は，サッカー，ラクビー，アメフトのような複数回の頭部打撲を繰り返す人ではなく，中等度から重度のTBIを1回受傷し，その外傷から10年以上（平均22年）経過した患者です．具体的にはTBI患者90名と，健常者32名を対象としています．TBIの原因としては自動車事故（57%），歩行中の自動車との衝突（16%），オートバイ事故（8%），転倒（6%），自転車事故（6%）でした．方法としては，血漿バイオマーカー（UCH-L1，リン酸化タウ[P-tau181]など）と画像診断を組み合わせています．
さて結果ですが，TBI患者では健常者と比較してUCH-L1およびP-tau181値がそれぞれ67%ないし27%と，有意に上昇していました（AUC はそれぞれ0.616，0.632）（図上）．それぞれのマーカーは以下のような意味を持つため，神経細胞損傷や軸索損傷，神経変性が継続している可能性を示唆しています．
◆UCH-L1（ユビキチンC末端ヒドロラーゼL1）：神経の軸索の維持や輸送，タンパク質の代謝に関与する．外傷やストレスがかかると，神経細胞から放出され血中に増加する．
◆P-tau181（リン酸化タウタンパク質181）：アルツハイマー病などの診断マーカーとして知られている．脳内での持続的な神経変性プロセスが進行している可能性を示唆する．
一方，PET検査で，アミロイドβやタウの蓄積はこれらのTBI患者には認めなかったため，TBIの神経障害の過程はアルツハイマー病とは異なる可能性が示唆されました（物理的脳損傷と異常蛋白の蓄積では病態が異なる可能性？TBIでは蓄積するタウの量が少なく検出困難な可能性？もしくは蓄積するタウの種類が異なり，PETで検出できない可能性？など）．またMRIの解析では，TBI患者では白質の微細構造に広範な変化が生じており，これが認知機能の低下と関連する可能性が示唆されました．さらに言語エピソード記憶の低下はP-tau181およびUCH-L1値の上昇と関連していることも示されました（図下）．
以上のようにUCH-L1およびP-tau181はTBI後の神経病理変化の進行を追跡するための有望なバイオマーカーであること，またTBIの病態はアルツハイマー病とは異なることが示されました．アメフト，ラグビー，サッカーなどのコンタクトスポーツによる慢性外傷性脳症でもこのような変化が認められるか，おそらく検討されることになると思います．
Spitz G, et al. Plasma biomarkers in chronic single moderate-severe traumatic brain injury. Brain. 2024 Sep 24:awae255.（doi.org/10.1093/brain/awae255）
２－２－６）ALS，アルツハイマー病の早期診断に向けた新たな技術開発 ～病因タンパク質 TDP-43，アミロイドβを超高感度で検出可能に～
昨日，以下のプレスリリースをさせていただきました（https://tinyurl.com/ykpbch8o）．
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月１０日のFB投稿です＊＊
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科の本田諒准教授，大学院医学系研究科の下畑享良教授，岐阜薬科大学の位田雅俊教授らのグループは，神経変性疾患の発症に関わるTDP-43 およびアミロイドβ凝集体の超高感度検出技術を開発しました．この技術は，新たに発見された「Brij-58」という特異な性質をもつ界面活性剤を使用することによって，従来のシード増幅アッセイ法（SAA 法）の検出感度を飛躍的に向上させたものです．この技術により，最小 5 フェムトグラムという超微量の凝集体の検出が実現し，実際の患者の脳組織に蓄積した病的凝集体を検出することも可能となりました．本技術は，将来的には「ALS などの神経変性疾患の早期診断や早期治療介入」に貢献することが期待されます．本成果は，日本時間 2024 年 10 月 8 日に Translational Neurodegeneration誌のオンライン版で発表されました．
背景を少しご紹介しますと「シード増幅アッセイ（SAA）法」は異常凝集体を試験管内で増幅することによって，これらを超高感度で検出する技術です．この技術はプリオン病やパーキンソン病で蓄積する異常凝集体を検出することが可能であり臨床応用が進んでいますが，ALSやアルツハイマー病の原因とされるTDP-43 やアミロイドβの異常凝集体に関しては十分な検出精度がありませんでした．これらの病的タンパク質の検出においては，反応基質となる正常型モノマーが非常に不安定ですぐに失活してしまうため，従来技術では異常凝集体の十分な増幅を起こすことができませんでした．従来法での検出限界はおよそ 15 ピコグラムであり，この精度では病理学的に有意な微量の凝集体を捉えるには不十分でした．
そこで本研究では，新たなタンパク質の安定化技術を目指し，新たな界面活性剤「Brij-58」を発見することで，異常凝集体を効率よく試験管内で増幅し，従来の SAA 法を大幅に改良し，従来の検出限界をはるかに上回る，最小 5 フェムトグラムからの検出を実現しました．今後，ALS，アルツハイマー病の早期診断や早期治療介入に貢献するものと期待しています．
Sakamoto S, et al. Ultrasensitive detection of TDP-43 and amyloid-β protein aggregates using micelle-assisted seed amplification assay. Transl Neurodegener. 2024 Oct 8;13(1):51. （doi.org/10.1186/s40035-024-00444-7）オープンアクセス
以下，新技術の概略図とBrij-58の作用メカニズムを示す図です．
２－２－７）誤解されがちなレプリコンワクチン，作用と効果を科学的に正しく理解しよう！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月１４日のFB投稿です＊＊
レプリコンワクチン接種者の入店拒否などの騒動が報道されていますが，「レプリコンワクチンって本当はどうなの？」という質問を何人かに聞かれました．最近，臨床試験の結果も出ているので，まとめておきたいと思います．まず，このワクチンはスパイクタンパクの遺伝子に加えて，RNAレプリカーゼという酵素の遺伝子も組み込んだmRNAワクチンです．従来のコロナワクチンでは，インフルエンザワクチンなどと比較して「長寿命抗体産生細胞」ができにくいため（Nature Med 2024；doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y），抗体価が短期間で低下するという重大な欠点があります．ワクチンの効果切れ状態は，高齢者では生命予後に関わりますし，若い人でもlong COVIDや認知機能低下のリスクがありますので，抗体価が長く持続するワクチンの開発が急務です．
【少ない接種量で，効果の持続期間が長いことがメリット】
mRNAワクチンは細胞内でスパイクタンパクが一過性に産生され，免疫応答が誘導されます．一方，レプリコンワクチンでは，細胞内で一過性に発現したRNAレプリカーゼがスパイクタンパクをコードするmRNAをコピーして，接種後1週間程度mRNAが維持されるため，接種後8日程度までスパイクタンパク質が発現します（その後，mRNAは低下・消失します）．また投与量も従来より少ない量で済みます（mRNAは約6分の1です）．
【レプリコンワクチンが作り出すのはスパイクタンパクのみで，感染性のあるウイルスを生成しない】
なぜこのような騒動が起きたのか考えると，おそらく「自己増幅型」という名称だけ見て，このワクチンの原理を調べなかった人が，誤った考えを広げてしまったのかなと思います．重要な点は，「レプリコンワクチンが作り出すのはスパイクタンパクのみであり，感染性のあるSARS-CoV-2ウイルスを生成しない」ということです．この点は，従来のmRNAワクチンと同じです．話題になっている「シェディング（shedding）」というものは，ワクチンの成分が他に伝播して健康被害を起こすという仮説です．その根拠となっている論文を読みましたが，単なる仮説で「スパイクタンパクが特定のアミノ酸配列を持つため，プリオン病理に関与する可能性」などが書かれています．このジャーナルはPubMedにも収載されておらず，反ワクチンの内容を掲載することで知られ，査読も不十分で信頼性が低いようです（https://ijvtpr.com/index.php/ijvtpr/article/view/23）．
【臨床試験で分かったこと】
さて，最新のLancet Infect Dis誌に，日本国内の11の臨床施設において実施され，レプリコンワクチンARCT-154（商品名コスタイベ）のブースター接種による免疫応答の持続性を，従来のmRNAワクチンであるBNT162b2（コミナティ：ファイザー）と比較した研究が報告されています．接種後の抗体価推移を示す図A，Bでは，50歳未満および50歳以上の年齢層におけるWuhan-Hu-1株に対する中和抗体価の変化が示され，いずれもARCT-154がBNT162b2を上回る結果を示しています．図C，Dは，50歳未満および50歳以上のOmicron BA.4-5株への中和抗体価を示していますが，やはりARCT-154が長期間にわたり高い免疫応答を維持しています．以上より，ARCT-154は従来のmRNAワクチンよりも持続的な免疫応答を提供し，特に高齢者への有効性が期待されます．副反応については，日本の国内第3相臨床試験のデータを見てもほぼ同等です．「日本でしか行われていないから不安」との意見もありますが，ベトナムでは追加免疫について承認申請されている他，欧州でも承認申請の段階であり，米国ではFDAと交渉し，承認申請に向けて準備中とのことです．日本が誇る非常に素晴らしい技術と言えるのではないかと思います．この論文を読み，個人的にはコスタイベを接種してもいいかなと思っていますが，1バイアル16人分で取り扱いがしにくいらしく，どのクリニックでも接種ができるというものではないのかもしれません．
Oda Y, et al. 12-month persistence of immune responses to self-amplifying mRNA COVID-19 vaccines: ARCT-154 versus BNT162b2 vaccine. Lancet Infect Dis. 2024 Oct 7
(24)00615-7.（doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00615-7）
２－２－８）パーキンソン病の進行はαシヌクレイン抗体の長期使用で抑制できる！！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月１９日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病に対するアミロイドβ抗体は，細胞外に蓄積するタンパクを標的にするのに対し，αシヌクレインやタウ抗体は細胞内で作用する必要があり，抗体療法が有効である可能性は低いと考えられてきました．しかし近年，タウ抗体が細胞内でタウの分解を促進することが分かってきており，αシヌクレイン抗体も同様に有効性を発揮する可能性があります．候補となっているαシヌクレイン抗体は3種類あり，プラシネズマブは凝集したαシヌクレインを主に標的とし，BIIB054はフリーフォーム，MEDI1341は両方の形態に作用すると言われています．
最新号のNat Med誌に，プラシネズマブの早期パーキンソン病（PD）患者の運動機能に対する効果を検討したPASADENA試験が報告されました．この研究はロシュ社による第II相試験で，その目的はプラシネズマブ（PRX002/RG7935；月1回の静脈内投与）の効果を評価することです．最初の12ヶ月間は偽薬群と実薬群に分かれた二重盲検試験，その後，偽薬群はプラシネズマブに切り替えられ，すべての参加者が5年間のオープンラベル延長に進みました．この時期の偽薬群はないため，代わりに，PPMIコホート（国際的な観察研究）を外部比較群として使用しています．遅延開始群では，最初の1年間偽薬を投与された後にプラシネズマブに切り替えられます．早期開始群は試験開始からプラシネズマブを継続して投与されます．このため，両群の治療開始タイミングの違いを踏まえた効果の比較が可能となります．
まず最初の12ヶ月間の二重盲検期間では，MDS–UPDRS Part IIIスコアの変化をみると，実薬群は偽薬群に比べて運動機能の進行が抑えられていましたが，主要評価項目であるMDS–UPDRS総合スコアの改善は有意ではありませんでした（2022年に報告：N Engl J Med. 2022;387(5):421-432）．
つぎに5年間のオープンラベル延長（OLE）フェーズについては，運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIIのスコアは，早期開始群および遅延開始群のいずれにおいても，PPMIコホートと比較して進行が抑えられていました．とくにOFF状態とON状態のいずれにおいても，プラシネズマブ群はスコアの悪化が大幅に抑制され，早期開始群でスコアのOFF状態の進行が65％，ON状態では118％抑えられており，遅延開始群でもそれぞれ51％，94％の進行抑制が見られました．また日常生活の運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIでも，早期開始群が−40%，遅延開始群が−48%の改善を示しました．これらの結果は，プラシネズマブが運動機能の低下を長期的に抑制する可能性を示唆しています．
図は上記の結果がグラフ化されています．治療開始後の数年で早期開始群と遅延開始群のスコアをPPMIコホートと比べると顕著な差が生じたことが分かります．しかし早期開始群と遅延開始群の間で，開始早期からすぐに差が現れるわけではなく，3年目から4年目にかけて明確になってきたことが言及されています．プラシネズマブの効果は時間をかけて発現する可能性があるようです．またDaT-SPECTでは，脳画像上の改善は見られなかったことから，プラシネズマブはドーパミンシナプスの機能維持に寄与するものの，輸送体の機能には直接的な影響を及ぼさない可能性が示唆されました．
以上より，プラシネズマブは早期PD患者の運動機能の進行を抑制する有望な治療法である可能性が示唆されます．しかしオープンラベル延長研究であるため偽薬群がなく，プラセボ効果の影響を完全に排除することが難しい点が問題です．今後，効果と安全性を検証するさらなる長期的な試験が必要と考えられます（現在PADOVA試験＝P2b試験という別のプラシネズマブを用いた臨床試験が進行中です）．
Pagano G, et al. Sustained effect of prasinezumab on Parkinson’s disease motor progression in the open-label extension of the PASADENA trial. Nat Med. 2024 Oct 8.（doi.org/10.1038/s41591-024-03270-6）
（作成者）峯岸 瑛（みねぎし あきら）