トランプ米大統領の再登場で、米国や世界の情勢はどのように変わるのでしょうか？
我が国では今までほとんど公に議論されることがなかった『安楽死』の問題についても、岐阜大学医学部の下畑先生が貴重な情報を発信されています。
１．２０２４年１１月の活動状況
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 長野県スポーツ推進委員研究協議会in佐久〜 基本講演(講師:佐久大学 坂江千鶴子 学長)後の分科会で県下のスポーツ推進委員の方々にポールウォーキングを体験して貰いました。 ホームの駒場公園〜茨城牧場のひとまわり3.5kmのPW散策でしたが皆さん良い汗かいたと述べてくれました〜❗️ お疲れ様でした。
・森川 まことさんの投稿
茨城県県立水郷県民の森にて。 ポールウォーキング。 気持ち良く、空気の美味しい1日でした。
・田村 芙美子さんの投稿
11/5 鎌倉市 健康診査 腰越PWサークル 今日は緑地公園を歩かずセンターで測量会。 市民健康課といつもお世話になっている包括支援センターテレジア1 & 2 の共催で令和５年の健康チェックが行われました。その後30分はポールを使って貯筋体操で汗を流し それぞれの計測結果にざわざわお喋り。 40cm台からの片足立ち上がりが難しかったようです。 次回も今日の結果より下がっていませんように。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【徐々に 徐々に】 インターバルは 少しだけ負荷をかけながら それがとっても気持いい 2024/11/5 #船橋ウォーミングソサイエティ #美姿勢ウォーキング #行田公園 #継続は力なり #インターバルウォーキング #ストレッチ筋トレ #健康ウォーキング指導士
・田村 芙美子さんの投稿
11/6 朝は北鎌倉テラススタジオで青空を仰ぎながらストレッチ。外のマット運動は風や木々の揺らぎのなかでこの上なく気持ちが良い。午後は西鎌倉サークルに移動。PWですてきな洋館を見ながら藤沢方面に歩きました。
・スマイルチームさんの投稿
2024.11.5〜7 活動記録 ☺︎中屋敷チェアエクササイズ 21名 ☺︎スマイルエクササイズ.チラシ作成 ☺︎健康体操サークル 12名 ☺︎スマイルポールウォーキング 6名 ☺︎高齢者健康づくり支援士資格更新教育単位証明書発行手続き
・田村 芙美子さんの投稿
11/8 早朝から三本立てで夜まで働き(？)ました。 朝のPW教室は会館の非常用内階段を借りてSTEP昇降練習。 ポールがあると楽々ですね、と感激の声。でも気をつけて、油断しないでくださいね。お昼から特別パーソナルNWクラスを駒沢オリンピック公園で。腕振りに苦労した甲斐あって2キロ目は上手に捌いて初心者には見えませんでした。PWとの違いをはっきりさせて。後ろで衝くと思いがけず前へ進める！とこちらも感激の声。 夕方は二子玉途中下車で分倍河原まで足を伸ばし今帰路です。街はキラキラXmasです。
・校條 諭さんの投稿
つかの間の？秋を満喫、「気まポ」（気ままにポール歩き）は中野南コース JR東中野駅前に集まって、映画館ポレポレ東中野前から、神田川沿いにしばらく歩き、桃園川緑道（暗渠）をたどって中野駅まで進みました。コース計約5km。 途中寄ったのが氷川神社。参加者のうち2人が幼い頃縁があった神社です。ひとりは小1の頃、よく遊んだところで、お祭りや飯ごう炊さんの思い出があるそうです。もうひとりは、自分では当然覚えてないけどお宮参りの場所だったとか。 もう1箇所、緑道からはずれて紅葉山公園に寄りました。林の中の起伏のある散歩道を気持ちよく散策しましたなかのZERO（ホール）や区立中央図書館もあります。 ついこの前までは暑かったのに、朝晩は冷え込む昨今ですが、ウォーキングには最高でした。 写真は、私と運営仲間の田村和史君撮影です。
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 本日は11月PW駒場例会でした。 朝6時の気温0℃〜初氷まだ不成！ 元気シニア(若い？50代もチラホラ〜)が集まり、歩き出し10時前後には10℃に上がり太陽が眩しく温かい公園〜牧場のひとまわり散策でした。 外歩きは12月例会で終了です。1月2月は室内/総合体育館での〜室内ポールウォーク〜となります。 11月残りのイベントは、 来週11/17(日)健康講演会＋PWは佐久大学で9時開始です❗️ 大学へ聴講においで下さい❗️
・スマイルチームさんの投稿
2024.11.8〜10 活動記録 ☺︎青空PW ７名 ☺︎中屋敷親生会 ２０名 チェアエクササイズ ☺︎神奈川県青少年指導員大会
・中嶋 佳奈恵さんの投稿
【犀川ポールウォーキング大会 秋編】 11月10日日曜日 エコチーム犀川主催 犀川ポールウォーキング大会が開催されました。 大桑ぐるぐる公園発着 秋晴れの良い日に歩く事ができました。 ありがとうございました！ また来春に犀川歩きましょう。 今年度のポールウォーキングイベントは終了になります。 来年度もよろしくお願いします。 担当 澤田MCpro・小高AC
・台灣健走杖運動推廣協會さんの投稿
📢 2024健走杖健康活力輕旅行 11/10(日)福隆站活動圓滿結束！🎉 福隆站活動在細小的雨🌧️及清新的海風🌬️吹拂下順利完成🌊🚶♂️🚶♀️， 感謝每一位參加的朋友們， 尤其要感謝站長的細心帶領， 讓整個活動進行得如此順利！ 感謝 @護老長照 團隊帶領長者們一同參加， 讓大家感受到滿滿的溫暖與支持💙。 看到大家享受健走的樂趣， 並且在福隆美麗的景色中揮灑汗水， 真的讓人覺得無比動容與欣慰🌞💪。 期待我們未來的站點有更多朋友一起參與， 共同享受健走杖的活力與健康！ #2024健走杖健康活力輕旅行
・がんばっぺ チャリンコさんの投稿
2024年11月11日(月) 「郡山市制施行100周年記念事業」 11 月11日 ポールウォーキングツアー 安積開拓「一本の水路」の物語 郡山市長、郡山駅長、久留米観光ガイド会長、久留米ふるさと大使等を招いてポールウォーキングで開成山公園をガイド 勿論、リーダーは日本ポールウォーキング協会長岡智津子MCPROだ。 取り急ぎ、全体集合写真をメインにスタート前準備から打上げまでの様子を紹介しておこう（＾Ｏ＾☆♪
・堀 和夫さんの投稿
秋の木曽路 中山道馬籠 夜明け前ウォーキング2024 落合宿からの石畳を登り馬籠宿から馬籠峠まで 木曽路の秋を堪能しました。 恒例の馬籠黎明太鼓に後押しされ坂道を攻略しました。
・鈴木 ゆみ江さんの投稿
[報告会] 先月行われたアルツハイマーデーイベント「オレンジフェスタ」の報告会でした。 先ず各グループで作業しながら振り返りをし、それを元に発表を。昨年は芋煮のメンバーとしてハッスルしました。今年は、企画会で「ボッチャをやりたい」と提案。「スポーツ縁日」と題してボッチャの他、けん玉(支援学校卒業後介護施設に就職してるセミプロが演技し子達は大喜びだったそうです) 輪投げ、駒回し、ストラックアウトを行ったのですが… 区長がボッチャ体験をしたり、お子達に人気で行列が…と、評判良く「このメンバーでまたやろう」の声が出てちょっと嬉しい🎵 今年の豚汁も美味しかったらしい…商店街を巻き込んでクイズ解きながらのウォーキングは、高齢者や認知症カフェ利用者とスタッフも参加したとか。このグループも区内の商店街(100以上ある)を来年以後も次々回るとか。八潮をスタートしてマラソンとか… 聞く話は随分外は盛り上がっていたらしいです。体育館のボッチャに掛かり切り３時間半、行列は途切れなく(大袈裟かな？)おおよそ250人が体験してくれたらしいです。 片付けて18時過ぎ… オレンジのキャンドルの元くるみちゃんとパチリ📸してもらった写真も…(今年もキャンドル作りが賑わっていたらしくたくさんの暖かい灯りが素敵でした
・田村 芙美子さんの投稿
11/14 午後の貯筋クラスでは筋肉貯金残高チェック。 静的・動的バランス、下肢筋力、敏捷性等々8つの項目をチェック。大股でどのくらい歩き続けるかも試してみました。そして包括支援センターからスタッフさんが配布の住宅防火チェックシートも✅ 火災警報器の取り付けは消防職員さんがお手伝いしてくださるとのこと(要事前予約) 今日のおやつは浪花家の鯛焼き1匹。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【小春日和のいい日です】 2024/11/14 インターバルで普段より 少しだけ頑張りました 定例会は おしゃべりができる良い場所 みたいです💞 #船橋ウォーキングソサイエティ #2本のポールを使うウォーキング #ポールウォーキング #ノルディックウォーキング #ノルディックウォーク #ソーシャルフィットネス #インターバルウォーキング #一人より皆がいいね
・田村 芙美子さんの投稿
11/15 渋谷は大雨とtvで聞いて大きな傘を持って出掛けたのですが 着いた時は小雨🌂で助かりました。今日は自己紹介(今頃！)ゲームをしてご近所さんを確認。初台の方が一番多かったです。今期ももう6回目になり、皆さん中強度歩きが様になって来て嬉しいです。次期の会員募集が始まったそう(区報掲載)。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【ゴールはお祭りよ】 2024/11/16 船橋港親水公園で インターナショナルフェステバル 楽しい事が大好きメンバー しっかり歩いて 食べて 観て 遊んで 笑って 大忙しで〜す #船橋ウォーキングソサイエティ #ノルディックウォーキング #ポールウォーキング #海老川土曜日コース
・Masami Yamagataさんの投稿
⼀般社団法⼈UDe-スポーツ協会が開発・販売を⾏う年齢や障がいの有無 にかかわらず、誰でもが行うことができるeスポーツ『UDe-Sports(ユーディイースポーツ)🄬』の無料体験を開始します。◎昨今のe-スポーツの広がりを受け、誰でもが楽しめるe-スポーツを⼿軽に、より簡単に⾼齢者や未就学児にもゲームを楽しんでもらえる。同協会の販売代理店また、UDe-スポーツ認定指導員としてUDe-Sportsを普及いたします。オリジナルゲームや、ゲーム以外の機能として簡易的な注意⼒、動体視⼒、判断⼒、記憶⼒などの認知機能をチェックするモードもあります。
・中村 理さんの投稿
佐久ポールウォーキング協会より 秋恒例の健康講演会＋PW体験・散策が、今年は佐久大学を会場に学長/坂江千寿子氏の講演会(フットプリントからわかる足と健康)とポールウォーキングでの大学構内〜クロスカントリーコース散策でした。 会員表彰の皆勤賞と頑張ったde賞で新米の贈呈も有りの本年の最大イベントも無事終わりに〜^_^ 参加者 スタッフの皆さん〜お疲れ様でした❗️
・スマイルチームさんの投稿
2024.11.14〜17 活動記録 ☺︎スマイルチーム上溝 ２２名 ☺︎子育て広場 親子たいそう ☺︎ポールウォーキング講座 ☺︎公民館1月抽選申し込み 5団体分 ☺︎スマイル備品ガレージ整理 ☺︎ポールウォーキング講座資料作成 メンバーさんより菊芋、柿をいただきました😋 ☺︎メンバーさんより寄付していただいた毛布などを茨城県動物指導センターへ送りました
・中嶋 佳奈恵さんの投稿
【更新講習会】 本日11月17日日曜日 能美市物見山体育館会議室にて 日本ポールウォーキング協会更新講習会でした。1名のアドバンスコーチの方が、受講しました。 雨が降る前に、階段の登り方や降り方からギアチェンジの歩き方や、椅子に座りながら筋トレもしました。 お疲れ様でした‼️
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【58cmってどれくらいなの？】 #認知症予防・#転倒予防・ #社会参加 #介護予防 今日も皆で実践中 女性58cm以下は認知症リスク が高くなる！ 歩幅58cmって実際は どのくらい？ 10mだと何歩なの…？ #船橋ウォーキングソサイエティ #シニアポールウォーキング
・田村 芙美子さんの投稿
今日は大船地区社協主催、包括支援センターきしろ・ふれあいの泉協力のいきいき健康測定と杉浦コーチによるフレイル・認知症予防のお話と体操でした。 今日時点での骨密度・血管年齢測定。握力・歩幅テスト、バランス能力等々計測し運動・栄養の話に耳を傾けました。サプリメントのお話もためになりました。
・佐藤 ヒロ子さんの投稿
【気持ちいい〜】 2024/11/19 蒼空 インターバル頑張ったよ〜 バッチリね HAPPY〜 ♫ #船橋ウォーキングソサイエティ #美姿勢ウォーキング #インターバルウォーキング #県立行田公園
・田村 芙美子さんの投稿
11/19 昨日まで江ノ島の予定でしたが強い風と気温急降下の予報で急遽広町緑地に変更。木枯らし木枯らし寒い道～を大榎や石切場方面にPWで歩きました。広場でカタサゲ・ヒジヒキの練習をしたのですがお喋りに夢中になると・・・腕は動かなくなって～～😢
来月以降の開催
・田村 芙美子さんの投稿
🍁鎌倉ミステリーvol.10🍁 9回祇園山には遠くからも沢山ご参加いただきありがとうございました。次回は紅葉狩り🍁で獅子舞へ参りたいと思います。 鎌倉の紅葉は毎年遅く、今年は夏日が続きましたのでこの日程で美しく燃えてくれるかは「ミステリー」です。, 〔日時〕 ①12月2日(月曜日) 🍂 ②又は同月8日(日曜🍂 どちらもおなじコースです。ご都合の良い方にご参加ください 〔集合時間・場所〕 ①②とも ✳ 金沢八景からバスのかた 大塔宮鳥居⛩️前 10時半 ✳ 鎌倉駅からのかたは東口みどりの窓口前 9時50分 (10時発のバスに乗ります) 〔保険〕 各自でご手配ください。 〔解散・食事〕 お昼前大塔宮バス停(鎌倉駅行き)で解散 ランチは各自で 〔参加費・持物〕 1000円 NW・PWポールどちらでも。 飲み物、飴玉🍬など。 体温調節の出来る服装。リュック。歩きやすい靴👟 帽子🧢 雨具🌂 山道を歩きます。前回の祇園山コースより凸凹少ないですが、滑りやすい箇所あり。 〔主催・企画」 日本ポールウォーキング協会マスターコーチプロ 酒井尚美(P&P)& 田村芙美子(鎌ポ) 〔雨天時〕 ①② 各々前夜19時 雨予報の場合は中止 〔申し込み・問合せ〕 酒井or田村まで 対面、メッセージ、LINE、メールで。 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂 🍂
２．PW関連学術ニュース
岐阜大学医学部下畑先生の１０月２０日以降のFB投稿の中から選択しました。
２－１）てんかん発作がアルツハイマー病の進行を促進する！？ ―焦点とタウ病理の非対称性―
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２４日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）は，健康な高齢者に比べててんかん発症のリスクが2〜3倍高く，特に焦点発作（部分発作）の発症はADの進行と関連している可能性が指摘されています．しかし，ADにおける焦点発作とタウ・アミロイドβの蓄積との関連についてはよく分かっていませんでした．Neurology誌にマサチューセッツ総合病院（MGH）から，焦点発作を認めたAD患者（AD-Ep）において，焦点とタウ・アミロイドβの蓄積，および脳の萎縮の関連を検討した研究が報告されました．
対象は8名のAD-Ep患者で，タウおよびアミロイドPETイメージングと頭部MRIを実施し，てんかん発作の焦点のある半球でのタウやアミロイドβの蓄積について検討しています．てんかん発作を認めないAD患者群（AD-NoEp）14名も検討しています．この結果，AD-NoEp群と比較して、AD-Ep群ではタウの非対称性蓄積が顕著であり，特に焦点が存在する半球側にタウの蓄積が強く認められました（前頭葉，側頭葉外側，頭頂葉外側＋内側に強く蓄積）．また，アミロイドβの蓄積や脳萎縮も，焦点が存在する側に強い非対称性がありましたが，タウの非対称性ほど顕著ではありませんでした．図１の白い矢印は，焦点が存在する側においてタウ・アミロイドβの蓄積が多い領域を示します．黄色い矢印は，焦点の反対側に蓄積が見られた領域を示しています（つまり例外もある）．
著者らは，焦点発作を伴うAD患者が一般的なADとは異なる病理的特徴を呈すると指摘しています． AD-Ep患者におけるタウの非対称性が顕著であることから，焦点発作がADの進行に影響を及ぼす可能性を指摘しています．つまり焦点発作＝神経ネットワークの過剰な興奮（hyperexcitability）が片側の病理変化を助長し，ADの進行を早めると考えられ，ADの新たな治療につながる可能性があると述べています．
ただあくまでも観察的研究であり，てんかんがADの病理変化を直接的に引き起こすのか，それとも既存の病理がてんかんを引き起こすのかについては結論が出せないとも言っています．私も同感で，結論を出すには今後，縦断的研究が必要になると思います．
Lam AD, et al. Association of Seizure Foci and Location of Tau and Amyloid Deposition and Brain Atrophy in Patients With Alzheimer Disease and Seizures. Neurology. 2024 Nov 12;103(9):e209920.（doi.org/10.1212/WNL.0000000000209920）
２－２）アルツハイマー病におけるアミロイドβ抗体薬は，背景死亡率に対し2.6～3.9倍，死亡リスクを増加させる！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２５日のFB投稿です＊＊
アルツハイマー病（AD）の病態修飾薬であるアミロイドβ抗体薬（レカネマブ，アデュカヌマブ）に関する新たな報告がプレプリント（未査読）論文として発表されました．シンシナチ大学のEspay教授らによる報告です．この研究は，アメリカのFDA（食品医薬品局）の副作用報告システム（FAERS）のデータに基づき，これらの抗体薬を使用したAD患者の死亡率が，一般的なAD患者，もしくはこれらの抗体薬の臨床試験の患者と比較してどの程度異なるかを評価したものです．つまり，これらの抗体薬のリアルワールド（日常の臨床現場）での死亡率が，臨床試験およびFAERSで報告された年齢範囲（75～84歳）の一般的なAD患者の死亡率（背景死亡率）を上回るかどうかを評価しています．背景死亡率は2020年の75〜84歳のAD患者の死亡率である100,000人あたり229.3人を基準にしています．
さて結果ですが，FAERSデータにおいて，レカネマブで25人，アデュカヌマブで27人の死亡が報告されていました．エーザイとバイオジェンは正確な処方数を開示しておらず，治療された正確な患者数が不明であるため，患者数を2,000人から10,000人の範囲に仮定し，以下の解析をしました．
まず図１ですが，リアルワールドで，レカネマブ（相対リスク[RR] = 2.6; 95%信頼区間[CI]: 1.4-3.8）およびアデュカヌマブ（RR = 3.9; 95% CI: 1.4-6.5）により治療した患者の死亡率は，背景死亡率，そしてレカネマブ（RR = 1.87; 95% CI: 1.1-2.6），アデュカヌマブ（RR = 2.7; 95% CI: 1.7-3.7）の臨床試験での死亡率と比較して高いことが分かりました（図１）．
つぎに図2は，10,000人あたりの抗体薬による過剰死亡率を示しています．過剰死亡率とは，背景死亡率と比較して，レカネマブやアデュカヌマブを使用したことで生じた追加の死亡を意味します．上述したように実際に投与された患者数が不明であるため，2,000人から10,000人の範囲を仮定し，それぞれの値の過剰死亡率が示されています（投与人数の分母が大きくなるにつれ過剰死亡率は低下します）．そしてレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても，死亡率の増加を認めました．具体的にはレカネマブでは10,000人あたり21人の過剰死亡が推定され，アデュカヌマブでも41人の過剰死亡が推定されていました．死亡率相対リスク（RR）も示されていますが，背景死亡率に対してレカネマブ使用者は2.6倍，アデュカヌマブ使用者は3.9倍の死亡リスクがあることが示されています．
著者がDiscussionで述べていることは以下のとおりです．①FAERSは任意登録システムであることから，上述の死亡率の推定値は過小評価している可能性があること．それでもレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても死亡率の増加を認めたことは重要な意味を持つ．最近，欧州医薬品庁（EMA）およびオーストラリア政府の治療用品局（TGA）は「安全リスクを上回る臨床的な利益が認められない」として，レカネマブ不承認の判断を下しているが，上記の結果はこれらの決定を後押しする．②これらのデータを，インフォームドコンセントの際に患者，家族に提示すべきであること．これらの情報は弱い立場にあるAD患者を守るためにとても大切である．いずれの主張も納得できるものです．
個人的に思ったのは，AD患者の一部にはアミロイドβ抗体薬により最悪の転帰を示す一群が存在するということなのだと思います．それは恐らく，抗体薬により脳血管の破綻や，脳血管における炎症が強く生じる一群だと思います．この抗体薬を臨床応用するのであれば，その一群を使用開始前に全力で探す必要があります．企業は，今回の研究の限界となっている投与症例数のデータだけでなく，リアルワールド死亡例の臨床的特徴（MRI所見およびApoE遺伝子検査など）を速やかに公開する必要があると思います．
Dwivedi AK et al. Excess Mortality in Alzheimer’s Patients on Anti-Aβ Monoclonal Antibodies. Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5282702/v1
２－３）神経難病のアドバンス ケア プラニング・collaborative decision making
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１０月２９日のFB投稿です＊＊
第12回難病医療ネットワーク学会＠弘前のなかでもっとも印象に残った講演は，荻野美恵子先生（国際医療福祉大学）による標題の教育講演でした．取ったメモを教室メンバーに送り，自身のアドバンス ケア プラニング（ACP）のあり方を考えてもらいました．以下，そのなかの要点を5つ書き出しました（私の解釈も含まれているかもしれませんが，ご容赦ください）．
１．「延命治療」という言葉には用心する
自分が今後どうなるかほとんど分かっていない状況での「延命治療は嫌だ」という言葉を鵜呑みにしてはいけない．例えば胃ろうは延命治療ではない．その人がその人らしく生きるチャンスを与えるものであり，意味のある時間を持つことができることを理解して頂く必要がある．
２．「治療の自己決定」はそう簡単にできるものではないことを理解する
治療方針は最初からそう簡単に決められるものではない．つまり医師は患者さんの最初の言葉を，そのままそれが最終結論だと受け取ってはいけない．患者さんの考えは振り子のように振れて徐々に収束していくものだ．また本人が自己決定できる（＝自己決定能力がある）場合でも，本人ひとりに決めさせるのではなく，必ず本人と医療チームが十分に話し合い，合意形成することが大切である（下図）．
３．治療方針はいつでも変えられることを伝える
重要なことは，まだ治療を決めなくて良いときに最終決断させないことである．治療についての選択はいつでも変えることができることを理解いただく必要がある．
４．「もう考えたくない」と言う患者には話を聞きつつ時期が来るのを待つ
例えば「人工呼吸器を装着するかどうか，この問題は考えたくない」とほとんど議論を拒否される場合がある．そのような場合は，患者の話をじっと聞きながらチャンスを待つ．そうすると「ここだ」という時が来る．そのときに例えば人工呼吸器を装着した患者の事例を紹介する．大切なことは装着しなかった場合だけでなく，装着した場合のことも両方知っていただき，そのうえで決断してもらうことである．
５．専門家としての意見を恐れずに伝える
専門家としての意見は，パターナリズムのおしつけではない．「患者さんの希望はこうだから・・・」と言って，専門家が逃げてしまってはいけない．患者さんはプロとしての意見を求めている．おせっかいになってほしい．
朝のカンファレンスの際に，各先生方の感想や意見を述べていただき議論しました．「いままで延命治療という言葉を使っていたが，そのネガティブな影響に気付いた」「人工呼吸器の装着に関する各選択肢の意味を正しく伝えていきたいと思った」「治療の意思決定支援を医療チームとして行っていくことは重要だと思う」「治療の意思決定は入院中だけでなく，むしろ外来における継続したやり取りが大切になる」といった意見が聞かれました．
２－４）認知機能が正常で，アルツハイマー病バイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべきである！
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月３日のFB投稿です＊＊
JAMA Neurologyの最新号にアルツハイマー病（AD）の診断と定義に関する重要な議論が掲載されています．著者の国際作業グループ（IWG）は多くの大学や医療機関に所属する専門家たちで構成されたものですが，アルツハイマー協会（AA）により提唱された最新のAD診断基準について見直しを求めています．
2018年以降，ADはバイオマーカー（アミロイドやタウ）に基づいて定義される動きが加速しています．特に，AAによる新しい基準は，認知機能が正常であっても，アミロイドβやタウタンパクに関するバイオマーカーが陽性であればADと診断することを提案しています．これに対し，IWGは，ADを純粋に「生物学的概念（biological entity）」として扱うことの臨床的・社会的影響についての懸念を表明し，ADを「臨床-生物学的構造(clinical-biological construct)」として再定義する必要性を強調しています．つまりこの論文では，バイオマーカーはADの早期診断や研究において重要であるものの，「これらのバイオマーカーのみでADを診断することは危険を伴う」という立場を取っています．バイオマーカーは「病理的過程の指標」としての役割を果たすものであり，疾患そのものを決定づけるものではないという立場です．
要点は以下の3点です．
１．認知症がなく，ADバイオマーカーのみが陽性の認知機能が正常な人に対し，ADと診断することは慎重であるべき．
２．これらの人々は「ADリスク状態」とみなすべきであり，病気そのものと診断することは不適切である．
３．ADの診断は臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づくべきで，認知機能障害が伴わない限り診断を行わないようにすべきである．
１の「認知機能が正常でADバイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべき」については，研究においてはバイオマーカーの有用性が高く評価されているものの，臨床現場ではその限界が明白と述べています．実際，認知機能が正常な人がバイオマーカー陽性であっても，その多くはADの症状を生涯にわたって発症しないことが知られています．このため，IWGは２の「認知機能が正常なバイオマーカー陽性者をADリスク状態として扱うべき」としています．これにより，不要な心理的負担や社会的影響を避けることができます．
またIWGは，３の「ADを診断する際にバイオマーカーだけでなく臨床症状も考慮する必要がある」と提案しています．これにより，ADの診断が臨床症状と生物学的根拠の両方に基づいた，より正確で包括的なものとなるという立場です．さらにIWGは，認知機能が正常な人に対するバイオマーカー検査は研究目的でのみ行うべきとし，診断目的では避けるべきだと述べています．これにより，診断の不確実性を低減し，患者や社会に対する不要な不安を回避することができるとしています．
個人的な意見はIWGの立場に賛成です．AD治療薬を開発する立場の人の一部は，生物学的な定義により治療の可能性をどんどん追求しようと考えると思います．しかし実際の臨床になると上述したような問題が生じ，倫理的配慮が必要で，そう簡単には行かないです．研究者，医療関係者のみでなく，倫理学者などの他領域の専門家，患者・家族などさまざまなステークホルダーがこの問題に関して議論することが必要だと思います．今後，臨床症状とバイオマーカーのバランスを取った新しい診断ガイドラインの策定をすること，そして認知機能が正常でバイオマーカー陽性の人々が将来どの程度ADを発症するのかを明確にするための長期的なコホート研究を行うこと，そして患者と医療者に対する十分な教育とガイダンスの提供が求められるように思います．
Dubois B, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Nov 1.（doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.3770）
２－５）新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（11月4日）
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月４日のFB投稿です＊＊
今回のキーワードは，long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された，小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である，被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する，下部延髄網様体や縫線核がlong COVIDに関与している，急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる，です．
FBで読みにくい方はブログ（https://tinyurl.com/27rq7lmu）をご覧ください．
◆long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された．
米国のバイオテクノロジー企業23andMeの研究．これまでで最大規模のゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い，欧州系，ラテン系，アフリカ系アメリカ人を対象にした多民族メタ解析を実施している（long COVID 6万4384人，対照17万8537人）．この結果，ゲノムワイドに有意な以下の3つの遺伝子座が特定された（図1）．
1) HLA-DQA1–HLA-DQB・・・免疫応答の調整において中心的な役割を果たし，自己免疫や感染に対する反応に関連している．
2) ABO・・・血液型を決定するだけでなく，血液の凝固や免疫系の反応にも影響を与え，COVID-19の重症化や血栓形成に関与しうる（ABO型は過去にもCOVID-19の重症化リスクとの関連が指摘されていたが，どの血液型がよりリスクになるかまでは検討していない）
3) BPTF–KPAN2–C17orf58・・・免疫系やウイルス応答に関与する遺伝子群であり，特にウイルスの侵入や炎症反応において役割を果たす．
追加の解析でHLA-DRB1*11:04のバリアントがlong COVIDの発症と強く関連していることが分かった．この遺伝子は免疫応答において重要な役割を果たしており，ウイルス抗原に対するTリンパ球の反応を促進する．
さらにメンデルランダム化解析によって，慢性疲労（OR=1.59），線維筋痛症（OR=1.54），うつ病（OR=1.53）とlong COVIDとの潜在的な因果関係が同定され，それぞれがlong COVIDのリスクを有意に増加させることが明らかになった．これらの疾患は共通して免疫系や神経系の調節に問題が生じることが多く，遺伝学的検討からもlong COVIDと共通の病態生理を有すると考えられた．
Chaudhary NS, et al. Multi-ancestry GWAS of Long COVID identifies immune-related loci and etiological links to chronic fatigue syndrome, fibromyalgia and depression.medRxiv （doi.org/10.1101/2024.10.07.24315052）
◆小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である．
米国の26の小児病院で行われた大規模な後方視的コホート研究．感染前の体格指数（BMI）が小児におけるlong COVIDリスクにどう関連するかを，急性感染の重症度を調整した上で検討した．5～20歳の小児および若年成人，計17万2136人を対象とした．結果としては，肥満を有するとlong COVIDのリスクが25.4%増加し（RR 1.25），重度肥満では42.1%増加（RR 1.42）していた．このコホート研究では，BMIの上昇はlong COVIDリスクの著しい増加と用量依存的に関連していた．
Zhou T, et al. Body Mass Index and Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in Children and Young Adults. JAMA Netw Open. 2024 Oct 1;7(10):e2441970. （doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.41970）
◆被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する．
英国からの研究．参加者はいずれもCOVID-19の既往歴がある24歳から65歳の43名の成人で，平均で731日経過後（範囲183-1160日）に頭部MRIスキャン（側坐核，尾状核，淡蒼球，被殻，視床，扁桃体，海馬の各領域体積，および灰白質，白質，脳脊髄液の総体積）およびlong COVIDの症状の程度，認知機能，睡眠の質との関連について検討された．この結果，long COVIDの症状負荷が高い患者では，被殻の体積が縮小していた．また被殻体積の減少は，作業記憶，遂行機能，認識記憶タスクでの反応精度が低く，遂行機能タスクの完了時間が長く，精神的健康や睡眠の質が悪化していた．
Vakani K, et al. Cognitive Function and Brain Structure in COVID-19 Survivors: The Role of Persistent Symptoms. Behav Brain Res. 2024 Oct 3:115283. (doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115283)
◆下部延髄網様体や縫線核の障害がlong COVIDに関与している．
ケンブリッジ大学などによる英国からの研究．脳幹における異常がlong COVID患者における症状の持続と関連するという仮説を検証する目的で，超高磁場（7T）の定量的感受性マッピング（QSM）を施行した．これはT2*のMRI画像データから組織の磁気特性の違いを可視化し，微小出血や鉄の蓄積，慢性炎症，脱髄などの病理学的変化を検出する方法である．COVID-19で入院し回復した30名の患者と，COVID-19の病歴のない51名の対照者を対象にした．前者は平均219日後に脳幹のMRIを実施した．結果として，COVID-19患者の脳幹，特に延髄，橋，中脳において感受性の増加が確認された．具体的には，呼吸機能や生体恒常性を司る脳幹の領域である下部延髄網様体と淡蒼縫線核(nucleus raphe pallidus)，不確縫線核 (nucleus raphe obscures)で感受性が増加していた（図2）．これらの変化は急性期の炎症反応と関連し，入院期間や症状の重症度と相関していた．これらの脳幹の異常がlong COVID症状（疲労，呼吸苦など）に関連している可能性が示唆される．
Rua C, et al. Quantitative susceptibility mapping at 7 T in COVID-19: brainstem effects and outcome associations. Brain. 2024 Oct 7:awae215.（doi.org/10.1093/brain/awae215）
◆急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる．
ドバイからの後方視的コホート研究．軽度から中等度の非入院COVID-19患者に対するニルマトレルビル・リトナビルの効果を評価した．対象は，2022年5月22日から2023年4月30日までの間に診療を受けた18歳以上の非入院患者で，合計7290名が含まれた．その中で672名（9.6%）がニルマトレルビル・リトナビルの治療を受け，残り6618名は未治療グループに分類された．治療により，症状発現から28日目までに，COVID-19関連の入院が著しく減少した（調整HR 0.39）．さらに90日間の追跡期間中にlong COVID症状で診療を受けた患者は全体の2.8%（208人）で，その内訳は治療群で1.1%（8人），未治療群で3%（200人）と，long COVIDのリスクも有意に低下した（調整ハザード比0.42）（図3）．つまり治療群が未治療群に比べてlong COVIDの発症リスクを約58%低減したことを示唆している．以上より，オミクロン変異株に対してニルマトレルビル・リトナビルが著しい効果を発揮し，重症および長期のCOVID-19症状の両者を軽減することが示唆された．
Saheb Sharif-Askari F, et al. Nirmatrelvir plus ritonavir reduces COVID-19 hospitalization and prevents long COVID in adult outpatients. Sci Rep 14, 25901 (2024).（doi.org/10.1038/s41598-024-76472-0）
関連情報：前回の最新エビデンスの紹介（９月２９日）は、２０２４年１０月のニュースをご覧ください。
２－６）パーキンソン病治療の戦略と今後の研究についての総説
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１０日のFB投稿です＊＊
最新号のNat Rev Neurol誌に分かりやすい図がありました．最新情報を含む，今後の講義にも使える良い図だと思いました．神経細胞のどの部位にどのような変化が生じているか，また治療の標的が何なのかがよく分かります．アルツハイマー病病理のタウやアミロイドβも書かれて，おやっと思われるかもしれませんが，いわゆる混合病理が病態にも関わっているという立場を取られています．
著者らは主にαシヌクレインの凝集，リソソーム機能障害，ミトコンドリア機能障害の3つがPDの病態において重要な役割を果たすと考えています．そして治療としては，凝集阻害剤によってαシヌクレインのmisfoldingや凝集を防ぎ，モノクローナル抗体を用いてαシヌクレインのクリアランスを促進することが提案されています．またグルコセレブロシダーゼの活性を上昇させる薬剤によりリソソームの機能を改善することや，Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）阻害剤によってミトコンドリアの機能を回復することも期待されています．さらに，炎症や酸化ストレスといった病態もPDの進行に関与しており，これらも治療標的となっています．
また著者らは，PD治療の将来像として，早期診断とそのための疾患啓発活動，そして進行モニタリングのためのバイオマーカー開発が重要であると強調しています．血液や脳脊髄液中のαシヌクレインや神経フィラメント軽鎖（NfL），リソソーム関連マーカーなど，病態の進行をより正確に把握できる指標が確立されることで，PDの治療を大きく前進させる可能性があると述べています．特にRT-QuIC法を用いたαシヌクレインの検出は，診断精度の向上に寄与すると考えられます．
さらに，患者さんの生活の質（QOL）を高めるために個別化（オーダーメイド）治療が今後の研究の主軸となります．具体的には，遺伝的な背景や個々の病態に応じた治療を行うことが望ましく，がん治療など他分野で行われている複合治療戦略が，PDでも応用されることが期待されます．
Stocchi F, A. et al. Parkinson disease therapy: current strategies and future research priorities. Nat Rev Neurol (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x
２－７）特集「ALS 2024」のあとがきと，難病医療における安楽死・医師介助自殺の倫理
＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１４日のFB投稿です＊＊
Brain Nerve誌の11月号は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の特集です（図２）．診断と告知，新しい診断基準，緩和ケア，核酸医薬，治療薬開発の現状と，非常に勉強になる内容でした．そのなかでも福武敏夫先生×荻野美恵子先生×神田隆先生による鼎談「ALSの今日と明日」は勉強になりました．そのなかで，「難病患者さんにおける安楽死をどう考えるか？」についても議論がなされました．私はその感想をあとがきに書かせていただきました．編集部より許可をいただきましたので下記に掲載します．
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特集「ALS 2024」をお届けします．5年前の特集「ALS 2019」と比較しながら拝読しましたが，個人的に印象深く感じた点が２点ありました．１つめはやはり病態修飾薬が着実に臨床応用に近づいていることを実感した点です．ALSの臨床試験は近年，非常に多く行われ，ClinicalTrials.govを検索すると，参加者募集中のものだけでも146試験も登録されていました（2024年9月9日現在）．ALSへの治療研究が急速に進められていることが伺えます．私も研修医時代にALS患者さんを担当したことで脳神経内科医への道を選びましたが，多くの医師，研究者にとって，ALSは何としてでも克服したい特別な疾患なのだと改めて思いました．
２つめは安楽死の問題が議論された点です．死を望む患者さんにどう対応すべきかは，病棟でもしばしば議論される重大な問題です．鼎談の中にも記載されていますが，スイスで安楽死を遂げた多系統萎縮症患者さんの事例がNHKで報道された際，日本の医療者からの反応がほとんどなかったため，国内の議論が停滞したままという事態が生じてしまいました．現状，医師介助自殺（physician-assisted suicide；PAS）を本気で望む患者さんは，外国人に対する自殺ツーリズムが認められ，民間団体が受け入れているスイスに渡航します．このような背景から，SNSでは日本でも安楽死を認めてもよいのではないかという意見をしばしば目にします．ただし，安楽死を認めているオランダでは，2012年からの8年間で，ALS患者の25%(1014 /4130人）が安楽死・PASを選択しているという報告1)があります（図１）．さらに安楽死を希望した患者からの臓器移植が「避けられない死に意味を与え，必要とされる臓器提供の供給源となりうる」とされ2)，オランダ，ベルギー，カナダ，スペインで「安楽死後臓器提供」が合法化されているという事実を知ると，日本においても十分な議論もなく安楽死を認めてしまうと，「すべり坂」，すなわち一歩足を滑らせたら，どこまでも転がり落ちるように本人の意思に反した安楽死が行われてしまうことが起きうるのではないかという懸念を持ちます．この問題はいつまでも避けて通れないものです．脳神経内科医もこの問題に真剣に向かい合う時期が来ているのではないかと思いました．
文献
1. Eenennaam RM, et al. Frequency of euthanasia, factors associated with end-of-life practices, and quality of end-of-life care in patients with amyotrophic lateral sclerosis in the Netherlands: a population-based cohort study. Lancet Neurol. 2023 Jul;22(7):591-601.（doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00155-2）
2. van Dijk G, et al. Organ donation after euthanasia, morally acceptable under strict procedural safeguards. Clin Transplant. 2018 Aug;32(8):e13294.（doi.org/10.1111/ctr.13294）
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なおこの問題については9月27日，全国難病センター研究会第40回研究大会（大阪）にて恩師である西澤正豊先生（新潟医療福祉大学学長）に座長をしていただき特別講演をいたしました．また11月11日には岩崎靖先生（愛知医科大学加齢医科学研究所教授）にお招きをいただき，大学院講義をさせていただき，意見交換をいたしました．使用したスライドを下記よりご覧いただけます．皆さんはこの問題をどのようにお考えになるでしょうか？正しい知識・状況を理解したうえで，国民的議論がなされることが大切だと思います．
★スライド
https://www.docswell.com/…/800…/ZN1V77-2024-11-14-050359
なお次号12月号は，恒例のクリスマス企画第4弾で「芸術家と神経学Ⅱ」です．私はレオナルド・ダ・ビンチの神経学について原稿を書きました（図３）．おたのしみに！
２－８）頭蓋骨の骨髄は他の長骨と異なり，妊娠や脳梗塞などに対してダイナミックに変化する！
＊＊＊＊岐阜大学医学部下畑先生の２０２４年１１月１９日のFB投稿です＊＊
先日，日本神経学会のresidentホームページに「近未来の脳神経内科は頭蓋骨から診断し治療する！」というエッセイを執筆しました（https://resident.neurology-jp.org/…/future/future_15.html）．またCOVID-19のSARS-CoV-2ウイルスが脳に侵入する経路として，頭蓋骨の骨髄ニッチが注目されていることも過去にブログでご紹介しました（https://tinyurl.com/25dqmh6j）．頭蓋骨の骨髄は現在，脳との関連でとても注目を集めています．
この内容に関連する研究が，ドイツのマックス・プランク分子生物医学研究所をはじめとする多国籍の研究チームによりNature誌に報告されました．この研究では，成人の頭蓋骨の骨髄が生涯を通じて造血能力を維持し，それどころか拡張し続けるという驚くべき特性を持つこと，さらに生理的・病的な変化に対してダイナミックに適応することが示されました．
まず頭蓋骨の骨髄は加齢とともに血管が拡大し，とくに造血幹細胞（HSCs）の増加を伴いました．この血管と骨髄の拡大は，これまで研究されてきた大腿骨などの長骨とは異なり，老化の影響を受けにくいことが確認されました．図にあるように，若年期→中年期→壮年期→老年期にかけてのマウス頭蓋骨の血管領域は拡大し，血管の面積や直径が大きくなり，特に女性でその拡大が顕著でした．血管内皮細胞の表面に存在する糖タンパク質であるエンドムチン（endomucin）の発現も加齢に伴い有意に増加し，頭蓋骨骨髄の血管構造の安定性とHSCs機能の維持に寄与していました．この血管の拡大はHSCsやその前駆細胞の増加を支え，全身の造血量を増やします．頭蓋骨の骨髄は加齢性変化に対して保護されているということのようです．
さらに頭蓋骨骨髄が生理的・病的な変化に対しても迅速に適応を行うことも示されました．具体的には妊娠，脳梗塞モデル，血液腫瘍モデル（慢性骨髄性白血病），骨粗鬆症に対する副甲状腺ホルモン（PTH）の影響が検討されています．これらは頭蓋骨の血管および造血細胞に顕著な変化を引き起こし，骨髄は拡大していきます．例えば妊娠中に血管が拡張し，造血幹細胞やその前駆細胞が増加することで，母体の血液量や赤血球の需要を満たすための迅速な対応が可能になります．また，脳卒中モデルにおいても頭蓋骨骨髄が迅速に反応し，造血細胞が活性化され，回復に向けた支援を行うことが示唆されました．これに対し，長骨の骨髄はこれらの変化に対して限定的な反応しか示しません．さらに妊娠や脳卒中時，PTH治療時において血管内皮増殖因子（VEGFA）が増加し，骨髄内で血管の拡張と造血が促進されることも示されました．つまりVEGFA-VEGFR2シグナル経路が頭蓋骨骨髄の成長において重要な役割を果たしているようです．
頭蓋骨の骨髄ニッチについてまとめると，以下の特性を持っているようです．
１）老化耐性：加齢に伴う脂肪形成や炎症性サイトカインの増加，血管構造の劣化に対して耐性がある．
２）血管ネットワークとの連携：エンドムチン陽性洞様血管の拡張や血管密度の増加により造血細胞を支えている．これにより妊娠や脳卒中などに迅速に適応する．
３）分子特性：長骨と異なり，HSCの維持に寄与する特有の分子プロファイルを持っている．
頭蓋骨の骨髄ニッチが，脳の免疫を担う細胞を供給すること，脳と直接的なやりとりが可能な経路（頭蓋骨―髄膜結合）が存在することを考えると，頭蓋骨の骨髄が神経系の病態に対し防御的な役割を果たしている可能性は高く，将来，脳神経疾患の治療標的になる可能性を示すものと思われます．
Koh BI, et al. Adult skull bone marrow is an expanding and resilient haematopoietic reservoir. Nature. 2024 Nov 13.（doi.org/10.1038/s41586-024-08163-9）
（作成者）峯岸 瑛（ミネギシ アキラ）